Aunque la obra de Pablo en Roma se veía bendecida por la conversión de muchas almas y el fortalecimiento y estímulo de los fieles, se iban acumulando nubes amenazadoras no sólo sobre su seguridad personal, sino también sobre la prosperidad de la iglesia. Al llegar a Roma, había sido puesto bajo la custodia del capitán de la guardia imperial, hombre justo e íntegro, por cuya benevolencia tenía el apóstol relativa libertad para proseguir la obra del Evangelio. Pero antes de concluir los dos años de encarcelamiento, ese capitán fué relevado por otro, de quien el apóstol no podía esperar ningún favor especial.
Los judíos se volvieron entonces más activos que nunca en sus esfuerzos contra Pablo, y encontraron valiosa ayuda en la disoluta mujer a quien Nerón había hecho su segunda esposa, la cual por ser prosélita judía prestó toda su influencia en favor de los proyectos homicidas contra el campeón del cristianismo.
Pablo no podía esperar mucha justicia del César a quien había apelado. Nerón era de moral más degradada, y de carácter más frívolo, y al mismo tiempo capaz de crueldades más atroces que cuantos gobernantes le habían precedido. Las riendas del gobierno no podrían haber sido confiadas a un monarca más despótico. El primer año de su reinado se señaló por el envenenamiento de su hermanastro, heredero legítimo al trono. De un abismo a otro de vicios y de crímenes, Nerón había descendido hasta asesinar a su propia madre y después a su esposa. No hubo atrocidad que no perpetrase ni vileza ante la cual se detuviese. A cada alma noble inspiraba solamente aborrecimiento y desprecio.
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Los detalles de la iniquidad practicada en su corte son demasiado viles, demasiado horribles para ser descritos. Su malvada iniquidad creó disgusto y aversión, aun en muchos de los que fueron obligados a participar en sus crímenes. Estaban en constante temor tocante a la próxima atrocidad que sugeriría. Sin embargo, todos los crímenes que cometía Nerón no debilitaron la fidelidad de sus súbditos. Era reconocido como el gobernante absoluto de todo el mundo civilizado. Y más que esto, era objeto de honores divinos y adorado como un dios.
Desde el punto de vista del juicio humano, era segura la condena de Pablo ante semejante juez. Pero el apóstol comprendía que mientras se mantuviese leal a Dios, de nada había de temer. Aquel que en lo pasado fuera su protector, podría escudarle aun de la malignidad de los judíos y del poder de César.
Y Dios escudó a su siervo. Cuando se examinaron las acusaciones contra Pablo, nadie las sostuvo; y contrariamente a la expectativa general, y con una consideración por la justicia totalmente opuesta a su carácter, Nerón absolvió al procesado. Pablo se vió desligado de sus cadenas; y en completa libertad.
Si el proceso de Pablo se hubiese diferido por más tiempo, o si por cualquier motivo se hubiera detenido en Roma hasta el año siguiente, sin duda habría perecido en la persecución que se desató contra los cristianos. Durante el encarcelamiento de Pablo los conversos al cristianismo habían llegado a ser tan numerosos que atrajeron la atención y suscitaron la enemistad de las autoridades. La cólera del emperador se excitó especialmente por la conversión de gente de su propia casa y pronto encontró pretexto para hacer a los cristianos objeto de su despiadada crueldad.
Por entonces estalló en Roma un terrible incendio que consumió casi media ciudad. Según rumores, el mismo Nerón había sido el incendiario; pero a fin de alejar toda sospecha hizo alarde de gran generosidad yendo a visitar a las víctimas del siniestro que habían quedado sin hogar y desamparadas. Sin embargo, se le acusó del crimen. El pueblo se encolerizó y enfureció y para disculparse a sí mismo y al mismo tiempo para quitar de la ciudad a una clase que temía y odiaba, Nerón dirigió la acusación sobre los cristianos. Su ardid tuvo éxito y millares de los seguidores de Cristo, hombres, mujeres y niños, fueron cruelmente martirizados.
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Escapó Pablo de aquella terrible persecución porque muy luego de verse en libertad, salió de Roma. Este último período de libertad lo utilizó diligentemente para trabajar entre las iglesias. Era su propósito establecer una unión más firme entre las iglesias griegas y orientales y fortalecer el entendimiento de los creyentes contra las falsas doctrinas que ya se insinuaban para corromper la fe.
Las pruebas y penalidades sufridas por Pablo habían agotado sus fuerzas físicas. Padecía los achaques de la vejez. Comprendía que estaba realizando su postrera labor; y a medida que se le iba acortando el tiempo, eran más intensos sus esfuerzos. Su celo no tenía límites. Resuelto en el propósito, rápido en la acción, firme en la fe, pasaba de iglesia en iglesia por diversos países, y procuraba por todos los medios a su alcance fortalecer las manos de los creyentes para que actuasen fielmente en la obra de ganar almas para Jesús, y que en los tiempos de prueba que ya se iniciaban permaneciesen firmes en el Evangelio y testificasen fielmente por Cristo.